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       剛過去的2017年，也是外泌體研究熱度持續(xù)升溫的一年，在多個領(lǐng)域均涌現(xiàn)了重大的研究進展。今天，我們一起來回顧2017“外泌體年”吧！

1. Nature：外泌體作為RNAi藥物載體的療效

通訊作者：Raghu Kalluri
作者單位：美國MD安德森癌癥中心
PMID：28607485
Highlights：

       這項研究，檢測了利用exosomes作為RNAi靶向藥物的效果，并證明了這個過程中exosomes進行免疫逃逸的機制：對exosomes進行基因修飾（命名為iExosome），裝載上靶向胰腺癌細胞KRAS突變基因的RNA干擾藥物，在小鼠模型上進行試驗，結(jié)果表明，iExosome比同樣經(jīng)過修飾的脂質(zhì)iLiposome遞送效果更好，能夠抑制侵襲性胰腺癌生長；這得益于exosomes表面的CD47，它能夠阻止exosomes在血液循環(huán)系統(tǒng)中被單核細胞清除。這項研究結(jié)果對致力于exosomes轉(zhuǎn)化醫(yī)學的科學家來說，可謂振奮人心！

 
CD47和巨胞飲作用增強了iExosomes的吸收和治療效率。

2.Nature：脂肪組織外泌體miRNA的調(diào)控功能

通訊作者：C. Ronald Kahn
作者單位：哈佛醫(yī)學院Joslin糖尿病中心
PMID：28199304
Highlights：

       2017年2月，這篇不容忽視的研究文章發(fā)表，闡述了脂肪組織分泌的外泌體通過其攜帶的miRNA調(diào)節(jié)肝臟功能，對于代謝變化和疾病的發(fā)生有潛在的重要作用。

3. Cell：外泌體miRNA調(diào)控胰島素敏感性

通訊作者：Jerrold M. Olefsky
作者單位：加州大學圣地亞哥分校
PMID：28942920
Highlights：

       肥胖引起的慢性組織炎癥是胰島素抵抗和2型糖尿病的根本原因。9月份，Cell上發(fā)表的這項研究發(fā)現(xiàn)外泌體介導的細胞間通訊導致了糖尿病中的代謝紊亂，外泌體攜帶的miRNA參與了糖尿病產(chǎn)生的關(guān)鍵機制。文章里進行的實驗都是經(jīng)典且具說服力的外泌體研究實驗，比如僅證明外泌體成功提取就用了電鏡、NTA和Western blot標志物檢測3個實驗。作者在實驗方法部分也提到，他遵循的是Théry C等外泌體科學家建立的外泌體知識庫EV-TRACK的實驗建議（http://evtrack.org/review.php），可謂“學院派”外泌體研究，頗具學習參考價值。

 
從肥胖小鼠ATM中提取外泌體，靜脈注射到正常小鼠中，2周后，發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性減弱。

4.Nature：下丘腦外泌體miRNA延緩衰老

通訊作者：蔡東升
作者單位：美國愛因斯坦醫(yī)學院
PMID：28746310
Highlights：

       通過激發(fā)小鼠下丘腦神經(jīng)干細胞 (htNSC) 的損耗，研究團隊觀察到，小鼠出現(xiàn)了衰老的癥狀，或生命周期縮短；而向中年小鼠移植健康細胞時，老化速度減慢，小鼠壽命延長。令人感興趣的是，研究還顯示，exosomes攜帶的miRNA能夠部分調(diào)節(jié)htNSC的抗老化效應(yīng)，并在htNSC進入腦脊髓液后發(fā)揮相應(yīng)作用。這項研究結(jié)果代表著抗衰老生理機制研究領(lǐng)域的巨大突破，帶來更多有前景的抗衰老療法，exosomes有望在其中大放異彩。

 
htNSC來源的exosomes能延緩小鼠衰老。

5. Cell：外泌體RNA促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移

通訊作者：Andy J. Minn
作者單位：賓夕法尼亞大學
PMID：28709002
Highlights：

         這篇研究發(fā)現(xiàn)exosomes參與了一個很特別的腫瘤發(fā)展機制：在大部分腫瘤樣本中，是不存在病毒感染的；但攜帶抗病毒信號（ISG，干擾素刺激基因）的腫瘤侵襲性會更強，比如三陰性乳腺癌侵襲性病例。腫瘤細胞是如何讓正常細胞作出抗病毒反應(yīng)的呢？研究表明，腫瘤細胞刺激成纖維細胞，讓它釋放含有末端暴露的RN7SL1（這種RNA很類似病毒RNA）的exosomes，受體細胞吸收這種exosomes后，會誤以為受到了病毒感染，正常的炎癥應(yīng)答就會因此被擾亂，exosomes中末端暴露的RN7SL1則作為DAMP信號激活乳腺癌的RIG-I，最終達到促進腫瘤生長以及耐藥的目的。

        這項研究結(jié)果更重要的意義在于，表明腫瘤患者血清分泌的exosomes中的RN7SL1有望作為炎癥和不良預后的biomarker，甚至是治療靶點。同時，也啟示exosomes研究者，除了小RNA，exosomes中其他類型的RNA一樣具有潛在的研究意義。

 
末端暴露的RN7SL1被exosomes轉(zhuǎn)運到乳腺癌細胞，并激活RIG-I。
注：DAMP 損傷相關(guān)分子模式；
RIG-I 視黃酸(維甲酸)誘導基因蛋白I

6.Cell：外泌體賦予果蠅適應(yīng)性抗病毒免疫

通訊作者：Raul Andino
作者單位：加州大學
PMID：28388413
Highlights：

       exosomes除了在腫瘤等疾病方面的作用有著不容小覷的作用，在免疫方面的功能也一直是科學家們關(guān)注的熱點，與病毒之間的關(guān)系也十分微妙，時而為病毒所用，時而對抗病毒。

        我們已經(jīng)知道，節(jié)肢動物能夠通過RNA干擾機制，抑制病毒復制，抵抗病毒。這項研究利用先天免疫研究的模式動物——果蠅，開展了抗病毒適應(yīng)性免疫研究，發(fā)現(xiàn)受到病毒感染后，血細胞會以感染的細胞的dsRNA為模板，進行反轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生病毒來源的互補DNA (vDNA)，進而產(chǎn)生以vDNA為模板的病毒siRNA (vsRNA)。那么這些能夠介導全身免疫的vsRNA，是如何進行有效傳播的呢？研究者找到了答案：通過exosomes進行遞送。更有意思的是，將這些從已感染病毒的果蠅中提取到的血細胞vsRNA exosomes，注射到未受感染的果蠅中，發(fā)現(xiàn)這些exosomes能賦予受體果蠅抵抗同種病毒的被動免疫能力！這是科學家們首次發(fā)現(xiàn)果蠅免疫細胞利用含vsRNA的胞外囊泡進行適應(yīng)性抗病毒應(yīng)答，在這一點上，昆蟲的免疫機制與脊椎動物具有相似性。

提取感染了SINV的果蠅由血細胞分泌的exosomes樣囊泡(ELV)，注射到na?ve果蠅上（hml>dsCtr+SINV組），與未感染SINV的ELV相比（hml>dsCtr-SINV組），能夠顯著抑制病毒復制。
 

7.Nucleic Acids Research：exoRBase: 外泌體長鏈RNA數(shù)據(jù)庫

通訊作者：黃勝林
作者單位：復旦大學
Highlights：

       黃勝林課題組在前期基礎(chǔ)上，改進并完善了血液外泌體長鏈RNA的高通量測序方法，在2015年，通過對正常人和不同疾病exosomal RNA的測序分析，首次發(fā)現(xiàn)血液exosomes中存在著幾萬條的環(huán)狀RNA；并在2017年公布了他們開發(fā)的專門收錄外泌體中各種長鏈RNA（mRNA, lncRNA及circRNA）的數(shù)據(jù)庫：exoRBase（exoRBase.org）。

       exoRBase共收錄了58330種circRNAs，15501種lncRNAs，18333種mRNAs，它們來自92份血清exosomes RNA-seq測序樣本。作者還依據(jù)GTEx project獲得組織特異性RNA表達特征，分析了相關(guān)RNA分子的組織來源。

 
exoRBase設(shè)計架構(gòu)

    exoRBase數(shù)據(jù)庫為外泌體研究提供了非常有價值的信息平臺，也提供了數(shù)據(jù)下載和上傳窗口，是非常好的外泌體研究工具。

綜述類

通過reviews，系統(tǒng)地了解領(lǐng)域研究進展

8. Nature Rev Clin Oncol：液體活檢與腫瘤

通訊作者：Alberto Bardelli 
作者單位：意大利IRCCS
PMID：28252003
Highlights：

       這篇綜述歸納了ctDNA、CTC和exosomes這些不同的液體活檢形式應(yīng)該怎么樣更好地運用到患者護理乃至臨床實踐中，其中著重討論了ctDNA，作者認為它理論上目前是臨床上最前沿的方法。

對比ctDNA、CTC、exosomes的應(yīng)用范圍

9.Nature Rev Microbiol：病毒影響胞外囊泡的貨物和功能

通訊作者：Nancy Raab-Traub
作者單位：北卡羅來納大學
PMID：28649136
Hightlights：

          病毒感染細胞之后產(chǎn)生的胞外囊泡（EV）或exosomes能介導已感染與未感染病毒的細胞之間的通訊。已有研究表明，病毒（特別是致癌病毒、引起慢性疾病的病毒）能夠調(diào)節(jié)EV的產(chǎn)量和貨物：病毒的miRNA、蛋白，乃至整個病毒粒子都能被裝載進EV，進而影響免疫系統(tǒng)對病毒的識別，或者調(diào)控鄰近的細胞。這篇綜述整理了哪些EV提取方法產(chǎn)物適合進行病毒共培養(yǎng)實驗；如何分離大小相近的病毒粒子與EV；已知的一些病毒EV標志蛋白。此外，重點提出在病毒侵染過程中，有些病毒能利用EV促進自身在靶細胞的復制，有些病毒會被EV限制復制；并討論了這背后的分子機制、宿主最終的結(jié)果以及未來的診斷應(yīng)用。

 
HCV、HAV、HIV、EBV與EV的相互關(guān)系